中藥顆粒劑輔料的研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢

    中藥顆粒劑是在湯劑和散劑基礎上發(fā)展起來的劑型，由于保持了湯劑作用迅速的特點，且體積小，服用、存儲及運輸較方便，在80年代曾以年遞增40.9%的速度發(fā)展，可謂近年發(fā)展最快的一種中藥固體制劑。1996～1999年間批準的443種新中藥品種中，顆粒劑占17.2%，排列第3位。隨著藥物制劑朝著“三效”（高效、速效、長效）和“三小”（毒性小、副作用小、劑量?。┑姆较虬l(fā)展，以及高速攪拌制粒法、噴霧干燥制粒法、滾動凝聚制粒法等新工藝的應用，中藥顆粒劑出現(xiàn)了無糖型、泡騰型、包衣型、吞服型等新類型，新輔料在中藥顆粒劑中的應用研究也越來越多，本文就此現(xiàn)狀作一概述。

    1 稀釋劑（填充劑）
    蔗糖、糊精和淀粉是傳統(tǒng)的稀釋劑，但蔗糖有吸濕性，糖尿病、肥胖癥、高血壓、冠心病、齲齒等患者不宜長期服用，糊精和淀粉的沖溶性不甚理想。為開發(fā)性能優(yōu)良的稀釋劑，藥學工作者作了許多研究。

    1.1 乳糖 易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，無吸濕性，與大多數(shù)藥物不起化學反應，對主藥含量測定的影響較小，是很好的稀釋劑。如：復方芩柏顆粒劑的最佳輔料比為浸膏粉：乳糖=8:2；清喉消炎沖劑的輔料比則以β-環(huán)糊精：糊精：乳糖=1:3:5為佳?！吨袊幍洹?000版一部首次收載了4種乳糖型顆粒劑。

    1.2 甘露醇、木糖醇、甲殼胺、雙岐糖 抗病毒顆粒的輔料糊精改為甘露醇后，在冷熱水中均可溶解，經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)改變輔料不影響療效，對需控制糖攝入的患者增加了一種選擇。對續(xù)春沖劑的研究表明：以易溶的甘露醇、木糖醇和完全水不溶的甲殼胺為輔料的制劑效果均不好，而雙岐糖溶于水，有一定的水吸附能力，溶解速度較慢，無論單獨與浸膏粉制?；蚺c淀粉等混合制粒，其制粒效果均好，結果最佳工藝處方為浸膏粉：雙岐糖：淀粉=10:3:2。本類輔料中，蔗糖、乳糖、甘露醇、木糖醇、雙岐糖等兼有矯味的功能。另外，用可溶性淀粉或水溶性糊精作稀釋劑，其溶解性比淀粉好。

    2 潤濕劑與粘合劑
    2.1此類輔料能使藥物細粉濕潤、粘合，以便制成合格的顆粒，在使用時應考慮其種類、濃度及藥粉的混合均勻度等因素。

    2.2 乙醇 為半極性潤濕劑，當原料含浸膏較多時，用水潤濕易結塊，故常用不同濃度的乙醇作潤濕劑。如：復方芩柏顆粒劑用50%乙醇為潤濕劑，醇的用量為浸膏粉的4%；益腦安神顆粒劑用37.6%的乙醇作潤濕劑，使合格顆粒收率達94.52%；補腎壯骨顆粒用的乙醇濃度為60%。管玉珠等在研究抗感顆粒劑的工藝時發(fā)現(xiàn)醇濃度直接影響顆粒劑外觀；醇濃度低于85%時，顆粒顏色深，在濕粒干燥時出現(xiàn)軟化結塊現(xiàn)象；醇濃度為90%時，制得顆粒顏色淺，易干燥。筆者在研制平脂沖劑時也有類似發(fā)現(xiàn)。因此用乙醇作潤濕劑時要控制好其濃度及用量，并迅速攪拌，立即制粒，減少揮發(fā)。

    2.3 聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 是一種合成高分子聚合物，性質(zhì)穩(wěn)定，能溶于水或醇，在40年代以血容量補充藥問世，70年代起本品開始用作片劑、顆粒劑的粘合劑，《美國藥典》19～23版已相繼收載。國外產(chǎn)品有美國ISP公司的Plasdobe和德國BASF公司的Kollidon等。PVPK30有良好的溶解性和穩(wěn)定性，對很多品種有較佳的粘合性和崩解性，在西藥制劑中應用日益廣泛，現(xiàn)也用于中藥制劑。魏鳳玲等在制備葛根等的70%醇提物顆粒時用10% PVPK30作粘合劑制劑效果滿意；劉利根等用3% PVP乙醇液作粘合劑制備出吞服型雙黃連顆粒劑。另外，羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、聚乙二醇（PEG）等也試用作中藥顆粒劑的粘合劑。

    3 崩解劑
    因中藥浸膏粘度較大，為提高中藥顆粒劑特別是無糖型顆粒劑的崩解度和釋放度，常需加入淀粉作崩解劑。目前較優(yōu)的崩解劑主要有：

    3.1 CMS-Na 屬離子型淀粉衍生物，是一種多用途藥用輔料，國外商品名為Primojel。已載入《美國藥典》21版和《中國藥典》1995版二部中，為優(yōu)良崩解劑，在水中分散成網(wǎng)絡結構的膠體溶液，不溶于乙醇和乙醚，具有良好的潤濕性和膨脹性，能吸收其干燥體積30份的水，吸水膨脹后體積可增大200～300倍，且顆粒本身不破裂。膨潤度是淀粉的3～5倍，膨脹性優(yōu)于微晶纖維素，作為崩解劑用于中藥醇提物較佳。魏鳳玲等在制備葛根等70%乙醇提取物顆粒劑時按醇提物：CMS-Na=1:1.33時效果最佳。

    3.2 微晶纖維素（Avicel, MCC） 是60年代開始應用的片劑填充劑和崩解劑，性能良好，特別適用于作混懸劑沖劑的穩(wěn)定劑。原僅有PH101和PH102兩種規(guī)格，近年新上市的有PH103、PH105、PH301、PH302、R91和Emocel等。MCC可大幅度降低顆粒的吸濕性，增加藥品穩(wěn)定性。如：補腎壯骨顆粒的最佳成形輔料為MCC：可溶性淀粉=1:4；抗感顆粒劑的較經(jīng)濟工藝配方為浸膏粉：糊精：淀粉：MCC=5:1:2:2。

    3.3 泡騰崩解劑 一般是由NaHCO3和有機酸（如：枸櫞酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸等）組成的混合物，當它們遇水時即起酸堿反應產(chǎn)生CO2而達泡騰崩解作用。如：山楂泡騰沖劑用枸櫞酸與NaHCO3作泡騰劑，使其在水中迅速溶解。為了避免NaHCO3與酸直接接觸，增加穩(wěn)定性，可用聚乙二醇微囊包裹法將NaHCO3包裹起來。另外，微粉硅膠可吸收水分高達39%，仍能保持毫無粘性的可流動狀態(tài)，加入沖劑可阻止結塊；羥丙基淀粉崩解性好，最適合作噴霧制粒用賦形劑；可溶性淀粉和水溶性糊精可提高顆粒劑的崩解效果。

    4 包合劑
    是新型輔料，可包合揮發(fā)油及苦味成份，變液體醫(yī)藥費物為固體粉末，可降低或消除藥物的異味和苦味，減少毒副作用和刺激性，提高溶解度和穩(wěn)定性。但《中國藥典》2000版一部所載11種含揮發(fā)油的中藥顆粒劑中，揮發(fā)油全部用噴霧法加入，均未采用包合技術，這可能與現(xiàn)有的包合技術工藝成本較高有關。目前的包合劑主要有α-環(huán)糊精（α-CD）、β-環(huán)糊精（β-CD）和N-LOK變性淀粉，其中β-CD的應用最多。據(jù)報道：烈香杜鵑揮發(fā)油用α-CD包合后，使杜鵑油粉末化，基本掩蓋了其強烈的氣味，可制成沖劑、片劑等；感冒清熱沖劑用β-CD包合術改良后與藥典工藝比較：揮發(fā)油散失率較低，方法簡便，貯存性能良好；銀翹解毒顆粒用β-CD包合后，更好地保留了揮發(fā)油成分，提高了穩(wěn)定性。N-LOK是一種新型的低粘度變性淀粉，為白色粉末，無臭無味，在水中易分散，具有較好的乳化功能。陳路林等對連翹等3種揮發(fā)油包結物的研究表明：N-LOK比β-CD包合效率提高2～2.5倍，總收率高2%～3%，用N-LOK制備揮發(fā)油包結物包合效果好、用量少、成本低、工藝簡便，可直接噴霧干燥，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

    5 甜味劑
    因蔗糖的種種不足，1988年衛(wèi)生部曾下文要求降低藥品的含糖比例，因此開發(fā)新型甜味劑及無糖顆粒劑成為必然。中藥無糖顆粒劑在《中國藥典》1995版一部尚未收載，而2000版卻收載了11種，足見其發(fā)展之快。甜味劑正從合成甜味劑向功能性天然甜味劑方向發(fā)展，新型甜味劑主要有：

    5.1 甜菊糖 甜度是蔗糖的200～300倍，價格是蔗糖的30倍，有苦味或異味感（特別是超量15%時），對熱、酸、堿穩(wěn)定，安全性較好，已批準藥用。溶液制劑用量一般為0.07%。

    5.2 蛋白糖 即阿斯巴甜，是含有天冬氨酸和苯丙氨酸的蛋白類化合物。甜度是蔗糖的180～300倍，價格是蔗糖的80倍，甜味好，不耐高溫，超過120攝氏度就會被破壞，安全性好，代謝不需胰島素參與，已批準藥用。用量在0.01%～0.6%。

    5.3 木糖醇 甜度與蔗糖相當，價格是蔗糖的6～7倍，味質(zhì)好，安全性好，代謝不需胰島素參與。用量大，成本高。

    5.4 高果糖 主要成分為果糖和葡萄糖，是一種營養(yǎng)型新型甜味劑，甜度視其含果糖量而定（果糖甜度為蔗糖的1.5倍），味質(zhì)好，安全性好，代謝不需胰島素參與。用量較大。

    5.5 甜蜜素 是化學合成物，萬分為環(huán)己基氨基磺酸鈉，甜度是蔗糖的50倍，味質(zhì)有類似金屬后味。成本低廉，用量受限，一般不超過0.1%。綜上可知，中藥無糖型顆粒劑應以甜菊糖或蛋白糖作甜味較優(yōu)。本所研制的治療脂肪肝新制劑無糖型平脂沖劑選用甜菊糖為甜味劑，效果理想。

    6 包衣劑
    薄膜包衣技術已廣泛用于片劑，近年來也用于中藥顆粒劑，其優(yōu)點主要有：⑴能明顯提高抗?jié)裥裕虎蒲谏w苦味或不良口感；⑶對胃有較強刺激性或在胃中易被破壞的藥物可包腸溶衣，制成吞服型顆粒劑，避免了藥物的副作用，并提高療效。

    目前中藥顆粒劑的薄膜包衣材料主要有：HPMC、PEG、丙烯酸樹脂等。HPMC溶于冷水和極性有機溶媒，無刺激性，對光、熱穩(wěn)定，具有良好的吸水和極性有機溶媒，無刺激性，對光、熱穩(wěn)定，具有良好的吸水溶脹性和成膜性，據(jù)所含甲氧基和羥丙基的不同，有1828、2208、29069、2910等型號。板藍根沖劑用胃溶丙烯酸樹脂包衣后，使其服藥體積小，劑量準確且易于吞服；新雪丹顆粒用HPMC和PEG包衣后與Ⅳ號丙烯酸樹脂比較使其溶化性和防潮性大為提高；琥珀消石顆粒用60RT50HPMC包衣后保證了其在儲運過程中的質(zhì)量；雙黃連顆粒用HPMC和PEG包衣后，掩蓋了苦味易于吞服，提高了穩(wěn)定性。

    7 展望
    輔料是除藥物以外的一切附加物料的總稱，是制劑存在的物質(zhì)基礎，是生產(chǎn)制劑的必備材料。開發(fā)新輔料，可生產(chǎn)新制劑并帶動老產(chǎn)品質(zhì)量的提高，可取得顯著的社會和經(jīng)濟效益。

    世界各國對新輔料的開發(fā)均很重視，我國藥品輔料工業(yè)相對較薄弱，尚沒有自己的輔料工業(yè)體系，輔料生產(chǎn)松散，未與產(chǎn)品配套；輔料產(chǎn)品質(zhì)量差，不穩(wěn)定，供選用的品種較有限。若沒有先進的輔料工業(yè)，我國的中藥產(chǎn)品就無法與國外產(chǎn)品競爭，質(zhì)量也無法提高。因此，中藥顆粒劑發(fā)展的關鍵是：⑴應建立我國自己的輔料工業(yè)體系，研發(fā)更適宜的新輔料，優(yōu)選復合輔料的配伍比例；⑵應不斷將新工藝、新設備應用于中藥顆粒劑中，以進一步改善中藥顆粒劑的生物藥劑學性能；⑶應加強中藥單方及復方吞服型顆粒劑的開發(fā)，吞服型顆粒劑和片劑、膠囊劑相比易于吞服，和沖服型顆粒劑相比則不需大量的水，患者容易接受。