抗癲癇藥物市場(chǎng)：新產(chǎn)品在努力

　　癲癇是一組由已知或未知病因所引起，腦部神經(jīng)元高度同步化，且常具自限性的異常放電所導(dǎo)致，以反復(fù)發(fā)作性、短暫性、通常為刻板性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的綜合征。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，目前全球癲癇患者約有5000萬(wàn)人，其中80%在發(fā)展中國(guó)家。每年還出現(xiàn)200萬(wàn)新癲癇患者。發(fā)達(dá)國(guó)家、經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)軌國(guó)家、發(fā)展中國(guó)家和不發(fā)達(dá)國(guó)家的癲癇患病率分別為5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰。世界銀行《衛(wèi)生投入》報(bào)告中指出，1990年癲癇幾乎占世界疾病負(fù)擔(dān)的1％。 

　　據(jù)東一信達(dá)醫(yī)藥市場(chǎng)研究中心提供的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)的癲癇患病率為7‰，與WHO報(bào)告的發(fā)展中國(guó)家7.2‰的發(fā)病率接近。而上世紀(jì)80年代初的一項(xiàng)調(diào)查顯示，1983年我國(guó)癲癇患病率僅為4.4‰，比發(fā)達(dá)國(guó)家還要低。短短20年時(shí)間，我國(guó)癲癇患者人數(shù)已升至900萬(wàn)之多，且每年有將近40萬(wàn)的新發(fā)病人。在這些癲癇患者中，兒童和青少年仍是癲癇高發(fā)人群，0~9歲患者占38.5%，10~29歲患者占近40%，其中40%多的患者從未接受過(guò)治療，35%的患者接受的是非正規(guī)治療。東一信達(dá)總經(jīng)理侯勝田認(rèn)為："我國(guó)癲癇人群就醫(yī)率普遍較低，這使得未來(lái)抗癲癇用藥市場(chǎng)上升空間較大。" 

　　市場(chǎng)升溫新產(chǎn)品欲擴(kuò)張圈地 
　　目前國(guó)際市場(chǎng)上抗癲癇藥物的發(fā)展熱點(diǎn)主要集中在高效、低風(fēng)險(xiǎn)和低副作用上。近幾年，國(guó)外上市了不少新的抗癲癇藥物，如非氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪和氨己烯酸等，其中非氨酯因不良反應(yīng)較大已停止使用。這些新藥和以前的傳統(tǒng)藥物相比，在提高療效、降低毒副作用的同時(shí)，價(jià)格也大幅上漲，通常是傳統(tǒng)藥物單位價(jià)格的10~15倍。隨著這些昂貴藥物進(jìn)入市場(chǎng)，2000年國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)上抗癲癇藥物的銷售額達(dá)到6.369億美元。 

　　與國(guó)外抗癲癇藥物研究開(kāi)發(fā)活躍、市場(chǎng)增長(zhǎng)迅猛相比，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)發(fā)展平淡。在整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)藥物中，抗癲癇藥物僅占到3.8%的市場(chǎng)份額，由于整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)藥物在市場(chǎng)上所占份額也不是很多，因此，抗癲癇藥物的銷售總額不很高，全年銷售額約為1.87億元左右。世界衛(wèi)生組織在1980年推薦的6種抗癲癇藥物是苯巴比妥、撲癇酮、卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉、乙琥胺。經(jīng)過(guò)20多年的發(fā)展，在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上，老產(chǎn)品苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉、丙戊酸鈉仍然占據(jù)了絕對(duì)的市場(chǎng)份額，其中卡馬西平與丙戊酸鈉兩個(gè)產(chǎn)品合計(jì)在數(shù)量和金額上都占據(jù)抗癲癇藥物市場(chǎng)的半壁江山。 

　　目前國(guó)際上已有多個(gè)新型抗癲癇藥物，包括非氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平、噻加賓、氨己烯酸和唑尼沙胺等。而我國(guó)近7成患者未接受正規(guī)治療的現(xiàn)實(shí)使很多跨國(guó)公司看到了中國(guó)市場(chǎng)的潛力，葛蘭素史克的拉莫三嗪（利必通）、西安楊森的托吡酯（妥泰）、諾華制藥的奧卡西平（曲萊）等產(chǎn)品已在中國(guó)上市，法國(guó)賽諾非的丙戊酸鈉（德巴金）也將在我國(guó)上市。在這些新的抗癲癇藥中，托吡酯和拉莫三嗪占據(jù)了一定的份額，托吡酯的增長(zhǎng)尤為明顯。不過(guò)，目前國(guó)內(nèi)該市場(chǎng)被西安楊森的"妥泰"所占據(jù)。 

　　從臨床來(lái)看，醫(yī)生選擇抗癲癇藥物常常是根據(jù)療效、價(jià)格以及用藥的便利性進(jìn)行平衡選擇。傳統(tǒng)藥物，特別是具有價(jià)格低廉優(yōu)勢(shì)的苯妥英鈉和卡馬西平，由于臨床應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，藥物間沒(méi)有明顯的療效差異，所以受到多數(shù)醫(yī)生的青睞。這是目前臨床上仍然以老產(chǎn)品為主的重要原因。而拉莫三嗪、托吡酯等新產(chǎn)品，因?yàn)榫哂懈鼜V的作用譜、更多的作用機(jī)制以及較少藥物間相互作用，市場(chǎng)份額也在逐步擴(kuò)大。比如拉莫三嗪，具有多重作用機(jī)制，抗多種類型的癲癇發(fā)作（包括失神、失張力及部分性發(fā)作），與其他產(chǎn)品相比，拉莫三嗪能抑制谷氨酸的釋放，并且具有更好的耐受性。托吡酯總的耐受性較好，對(duì)于具有多種發(fā)作類型且使用其他藥物難以控制的患者來(lái)說(shuō)，應(yīng)用托吡酯是一種較好的選擇。 

　　臨床探索一線藥可更新?lián)Q代 
　　目前，癲癇的治療大致分三大類：一為內(nèi)科方法，如應(yīng)用傳統(tǒng)的和新型的抗癲癇藥物（AEDs）治療；第二類為外科方法，如小腦刺激術(shù)、迷走神經(jīng)刺激術(shù)、立體定向癲癇病灶治療術(shù)、開(kāi)顱術(shù)（含治標(biāo)或治本）等；第三類為其他生物反饋方法，如我國(guó)的氣功、印度的瑜伽功，以及正在探索的基因療法等。但無(wú)論是特發(fā)性或繼發(fā)性癲癇，其主要治療目的是控制發(fā)作，而控制發(fā)作現(xiàn)階段最主要的方法還是應(yīng)用AEDs等藥物治療。北京宣武醫(yī)院副院長(zhǎng)王香平告訴記者："如果接受正規(guī)的抗癲癇藥物治療，70％~80％的患者能夠擺脫疾病困擾而正常生活。只有20%左右的病人需要進(jìn)行外科手術(shù)治療。隨著新型抗癲癇藥的開(kāi)發(fā)，越來(lái)越多的病人會(huì)通過(guò)藥物治療使病情得到不同程度的改善和控制。"如今，抗癲癇藥物市場(chǎng)正處在新舊產(chǎn)品更新?lián)Q代的變革時(shí)期，代表老AEDs的有苯妥英鈉，卡馬西平，丙戊酸及其衍生物，苯巴比妥，撲癇酮和乙琥胺及苯二氮類中的氯硝安定、硝基安定等、乙酰唑胺、吡拉西坦等。近年來(lái)不少新型AEDs問(wèn)世，其中一些藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)良好，治療指數(shù)高，嚴(yán)重不良反應(yīng)少，不僅為難治性癲癇病人開(kāi)辟無(wú)發(fā)作之路帶來(lái)新的曙光，而且對(duì)提高癲癇病人的生活質(zhì)量發(fā)生重要的影響。代表新AEDs的有托吡酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、氨已烯酸、非氨脂、奧卡西平、噻加賓、唑尼沙胺、司替戊醇、左乙拉西坦、氯巴占等。 

　　新的研究方法和技術(shù)的出現(xiàn)，使臨床在選擇抗癲癇藥物治療方面更具科學(xué)性。經(jīng)典AEDs中苯巴比妥和撲癇酮因毒副反應(yīng)較大，從學(xué)齡兒童到成人都不作為一線AEDs使用。一線AEDs的概念不是人為規(guī)定的，而是逐漸形成，最后由大多數(shù)醫(yī)生認(rèn)可。目前用于臨床的AEDs多為對(duì)某一種或某幾種發(fā)作類型有效，均有不良反應(yīng)。醫(yī)生對(duì)應(yīng)用歷史長(zhǎng)的AEDs的適應(yīng)證及不良反應(yīng)已非常熟悉，對(duì)其劑量及療效心中有數(shù)，再加上藥物供應(yīng)、流通及價(jià)格等，這些因素綜合在一起形成了一線AEDs的概念。比如丙戊酸和托吡酯，前者為一線藥，而后者雖然于1995年上市，至今已有200萬(wàn)病人應(yīng)用，卻仍為二線藥，其原因在于其歷史短，醫(yī)生對(duì)之熟悉程度不如已應(yīng)用近40年的丙戊酸。不過(guò)，托吡酯于1999年在中國(guó)上市，至今已應(yīng)用了5年，約10萬(wàn)人應(yīng)用，逐漸被全國(guó)專業(yè)醫(yī)師及病人接受。在國(guó)際上，乙琥胺為典型失神發(fā)作的一線藥，但由于我國(guó)市場(chǎng)沒(méi)有供應(yīng)，所以國(guó)內(nèi)失神發(fā)作的一線藥是丙戊酸。苯巴比妥現(xiàn)在國(guó)際上均不作為一線藥，但WHO在全球最貧困地區(qū)推薦其為一線藥，也取得了一定的效果。隨著時(shí)間的變化，一線及二線AEDs之間的變動(dòng)是不足為怪的。如苯妥英鈉始用20世紀(jì)初，長(zhǎng)期作為治療癲癇的一線藥物，其療效雖好但有較多劑量相關(guān)的不良反應(yīng)及特異性不良反應(yīng)，還有長(zhǎng)期不良反應(yīng)，尤其損害面部美容，已逐漸退居二線。目前新抗癲癇藥如能經(jīng)受時(shí)間考驗(yàn)，也可能將來(lái)成為一線AEDs。 

　　原則依舊類型各異須對(duì)癥下藥 
　　在臨床診治中，病人若是第一次發(fā)作，一般情況下醫(yī)生暫不進(jìn)行藥物治療，通常推薦病人隨診。但對(duì)于診斷明確、有兩次或兩次以上發(fā)作的癲癇，醫(yī)生會(huì)建議病人盡早接受AEDs治療，并根據(jù)癲癇類型選擇AEDs藥物。癲癇的分類非常復(fù)雜，目前應(yīng)用最廣泛的分類是國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟1981年和1989年分別提出的癲癇發(fā)作和癲癇綜合征的分類。發(fā)作類型分類是依據(jù)發(fā)作時(shí)的臨床表現(xiàn)進(jìn)行的，癲癇綜合征的分類則是將癲癇的病因、發(fā)病機(jī)制、疾病演變過(guò)程、治療效果等放到一起來(lái)進(jìn)行綜合分類。影響AEDs選擇的主要因素就是癲癇發(fā)作類型和癲癇綜合征。 

　　以癲癇發(fā)作類型用藥來(lái)說(shuō)，部分性發(fā)作可選用的傳統(tǒng)藥物為卡馬西平、苯妥英鈉和丙戊酸鈉；而對(duì)于復(fù)雜部分性發(fā)作通常需選用卡馬西平，其他一些影響AEDs選擇的個(gè)體因素也應(yīng)考慮。新一代藥物可選妥泰、氨已烯酸等。氨已烯酸可用于治療復(fù)雜部分性發(fā)作，但近來(lái)發(fā)現(xiàn)，其對(duì)視野有不可逆的損傷。非氨脂對(duì)很多相對(duì)難治的部分性發(fā)作（和癲癇綜合征）非常有效，但由于其可伴有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)（再障和肝?。?，現(xiàn)僅能作為這類和其他難治性癲癇綜合征時(shí)的最后的選擇。目前在臨床實(shí)踐中，有些醫(yī)療單位已將妥泰和拉莫三嗪作為一線AEDs，用于單治和首選。 

　　對(duì)于不同的全面性發(fā)作，其藥物的選擇也不盡相同。在治療全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作中，對(duì)特發(fā)性者，傳統(tǒng)藥物可選用丙戊酸及其衍生物，也可選用卡馬西平或苯妥英鈉。若同時(shí)合并有失神發(fā)作，則不能首選卡馬西平和苯妥英鈉，否則可使伴發(fā)的失神發(fā)作加重。新一代藥物可用妥泰、拉莫三嗪等。單純失神發(fā)作應(yīng)首選乙琥胺，因我國(guó)市場(chǎng)無(wú)該產(chǎn)品供應(yīng)，因此首選為丙戊酸鈉，若伴有全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作，還可同時(shí)兼顧。只是丙戊酸鈉在較小的小兒中有特發(fā)性肝中毒的危險(xiǎn)。 

　　以癲癇綜合征用藥來(lái)說(shuō)，特發(fā)性部分性癲癇一般可不用藥，但如果發(fā)作較頻較重，或家長(zhǎng)有要求，可以用AEDs，多種AEDs有效，加巴噴丁無(wú)效，卡馬西平有時(shí)引起新的發(fā)作類型。特發(fā)性全面性癲癇，包括兒童期失神、青年失神、青少年肌陣攣癲癇，均可選用丙戊酸鈉。青少年肌陣攣癲癇雖然最終預(yù)后好，但復(fù)發(fā)率高，一般難以停藥。卡馬西平、氨已烯酸可使其加重。 

　　研發(fā)期待治療新法將不斷涌現(xiàn) 
　　從記者獲取的有關(guān)資料來(lái)看，國(guó)外對(duì)于抗癲癇藥物的研發(fā)相對(duì)比較活躍。除對(duì)現(xiàn)有的一些藥物進(jìn)行劑型、給藥方式進(jìn)行革新以增強(qiáng)作用等研發(fā)外，一些基于新的治療方法與新的藥理作用的藥物也處在積極的研發(fā)過(guò)程中，主要包括以下項(xiàng)目：乙內(nèi)酰脲類正在開(kāi)發(fā)某些腸胃外給藥的肌肉注射劑型。 

　　苯氮類本類產(chǎn)品包括卡馬西平的液體制劑，其吸收比常用的劑型更為一致：卡馬西平類似物在劑量高于卡馬西平的30%~50％時(shí)仍能耐受?？蒯尶诜苿┯捎谀苓_(dá)到白天沒(méi)有變化和穩(wěn)定的血濃度，允許一日給藥2次。已在研究與卡馬西平有類似的抗驚厥特點(diǎn)，但生物利用度高，作用時(shí)間長(zhǎng)，能透過(guò)血腦屏障而不引起快速耐受性或肌肉松弛作用的藥物。 

　　苯二氮類地西泮的直腸制劑用于癲癇急性反復(fù)發(fā)作；作為改善釋藥方法的勞拉西泮鼻內(nèi)制劑正在開(kāi)發(fā)中。具有部分苯二氮激動(dòng)作用(GABA-A受體的部分止性變構(gòu)調(diào)節(jié)作用)的咪唑并苯二氮的羧酸衍生物已在開(kāi)發(fā)中，這些藥物部分是通過(guò)苯二氮受體介導(dǎo)其作用，與地西泮比較較少引起肌肉松弛。 

　　丙戊酸鈉通過(guò)一日口服1次的丙戊酸鈉持續(xù)釋放制劑有望維持24小時(shí)治療血藥濃度：將丙戊酸(valproicacid)衍生物設(shè)計(jì)成僅在細(xì)胞出現(xiàn)特殊病理活性時(shí)才變成具有藥理活性；包衣后減少胃刺激作用的丙戊酸鈉和丙戊酸的穩(wěn)定結(jié)合物已在開(kāi)發(fā)中。 

　　興奮性氨基酸(EAA)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體亞型和非-NMDA亞型的拮抗劑能阻滯興奮性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸的作用。競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA拮抗劑都在開(kāi)發(fā)中。也在開(kāi)發(fā)阻滯某些電壓依賴性鈉通道和具有弱的NMDA拮抗作用的化合物，以及小分子的神經(jīng)元特異性鈣/鈉通道阻滯劑釋放的谷氨酸。 

　　其他方法包括通過(guò)修飾它的脂肪酸成分而改善神經(jīng)元細(xì)胞膜流動(dòng)性的藥物；氨基酸衍生物；與GABA-A受體相互作用的天然存在的類固醇的合成類似物用于嬰兒痙攣，5-HT2拮抗劑抑制突觸體再攝取GABA；和腺苷調(diào)節(jié)劑引起位點(diǎn)特異性和活動(dòng)(event)特異性的腺苷釋放增加，來(lái)阻止化學(xué)物質(zhì)引起的發(fā)作。 

　　通過(guò)增加細(xì)胞緩沖過(guò)量鈣的水平的能力的細(xì)胞內(nèi)鈣螯合劑BAPTA的前藥和衍生物也在開(kāi)發(fā)中。它被設(shè)計(jì)成不具藥理活性而僅在具有過(guò)高的鈣水平的細(xì)胞內(nèi)被生物活化的藥物。 

　　與此同時(shí)，GABA轉(zhuǎn)氨酶的酶激活不可逆抑制劑，以及選擇性抑制突觸體再攝取GABA而沒(méi)有苯二氮樣的鎮(zhèn)靜作用的藥物，也已在開(kāi)發(fā)中。 

　　另?yè)?jù)有關(guān)媒體報(bào)道，Valeant制藥公司將開(kāi)展一項(xiàng)關(guān)于抗癲癇藥瑞替加濱的大規(guī)模III期臨床研究。該公司有關(guān)負(fù)責(zé)人日前表示："在87億美元的抗癲癇藥市場(chǎng)，本品是具有重要意義的在研藥物。其在局限性發(fā)作癲癇的治療中，代表著一種全新的作用機(jī)制。"預(yù)計(jì)，該研究將于2007年下半年獲得2個(gè)子研究項(xiàng)目的結(jié)果。如果能圓滿完成此次III期臨床研究并獲得FDA的上市批準(zhǔn)，該品有望于2008年上市。